◆什么是小胶质细胞？
小胶质细胞（Microglia）是负责中枢神经系统免疫功能的胶质细胞，1919 年由西班牙神经科学家Pío del Río Hortega 首次描述并命名1)。
与来源于外胚层的神经细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞不同，小胶质细胞来源于中胚层，被称为卵黄囊EMPs（红髓祖细胞，Erythro-myeloid progenitors）的祖细胞2)。在发育初期产生的EMPs 会迁移至全身，移至中枢神经系统的EMPs 会分化成小胶质细胞。之后，随着发育的进行，这些小胶质细胞在绝大部分组织中会被造血干细胞来源单核细胞所分化成的巨噬细胞取代，但由于这些巨噬细胞几乎都无法穿透发育过程中形成的血脑屏障，因此在中枢神经系统中不会发生造血干细胞来源巨噬细胞的替代3)。
小胶质细胞与巨噬细胞一样，能够吞噬异物和死细胞并释放趋化因子和细胞因子。通过这些活动，可迅速清除异物和死细胞等不需要的物质，借助免疫反应修复损伤部位，由此可以说小胶质细胞起到了维持中枢神经系统内稳态的作用。但随着神经退行性疾病恶化、神经损伤程度变大或炎症反应转为慢性时，小胶质细胞就会加剧疾病或损伤的恶化。在以小胶质细胞为靶标的药物研发中，不仅需要利用小胶质细胞的原有功能，还要采取方法抑制与症状恶化相关的小胶质细胞。
小胶质细胞会根据外部环境显著地改变其形态。通常情况下，静息型（分支型）小胶质细胞表现为从小细胞体延伸出细长突起的形态，当感知到神经损伤时就会被激活，使细胞体增大或突起收缩，变成类似于巨噬细胞的阿米巴型。
在小胶质细胞研究中，需要对小胶质细胞、神经细胞和其他胶质细胞进行区分。在以往的研究中已经确定了小胶质细胞特异性标记分子，这些分子大部分与巨噬细胞共通（图2）。但需要注意的是，各种标记的表达会因小胶质细胞的亚型而有所差异，并因激活而发生变化。
另外，目前研究表明活化小胶质细胞有两种类型，即神经伤害性小胶质细胞（M1 小胶质细胞）和神经保护性小胶质细胞（M2 小胶质细胞）4)。前者识别IFN-γ、TNF-α和损伤相关分子模式（DAMPs：Damage-associated molecular patterns）并释放炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和活性氧，后者识别IL-4 和TGF-β并释放IL-10、TGF-β等炎症抑制细胞因子和BDNF 等营养因子5)（图1）。近年来，人们尝试把小胶质细胞划分至更具体的亚型，2019 年有报告称，通过single cell RNA-Seq 分析小鼠小胶质细胞，确认到目前小胶质细胞至少分为9 种类型的细胞簇6)。
在其他方面，小胶质细胞将突起延伸至神经细胞的突触，通过直接接触来监测神经的状态7)，并参与突触的剪接，在中枢神经系统的发育和功能表达中发挥重要作用8)。
图1. 小胶质细胞的激活与相关因子
在小胶质细胞研究中，需要对小胶质细胞、神经细胞和其他胶质细胞进行区分。在以往的研究中已经确定了小胶质细胞特异性标记分子，这些分子大部分与巨噬细胞共通（图2）。但需要注意的是，各种标记的表达会因小胶质细胞的亚型而有所差异，并因激活而发生变化。
小胶质细胞与各种神经/ 精神疾病相关，并作为药物研发的靶标备受关注。其中，对疾病有特异性反应的小胶质细胞被称为疾病相关小胶质细胞（Disease-Associated Microglia，简称DAM）。
β- 淀粉样蛋白（Aβ）假说被提出作为阿尔茨海默病的发病机制，并且已知在阿尔茨海默病患者的大脑中，Aβ聚集体周围的小胶质细胞会被激活9)。小胶质细胞会吞噬Aβ，有助于抑制阿尔茨海默病，而小胶质细胞释放的细胞因子和活性氧物质则会使阿尔茨海默病恶化，因此小胶质细胞被认为会从抑制和促进两方面参与阿尔茨海默病的发展（图3）。
据2013 年的报告称，在小胶质细胞中表达的TREM2，其R47H 突变是阿尔茨海默病的风险因素10) 11)，由此小胶质细胞与阿尔茨海默病之间的联系得到了进一步的关注。另外，在具有家族性阿尔茨海默病风险突变（5×FAD 模型）的小鼠中，确认到敲除TREM2 会导致Aβ增加。TREM2可以识别Aβ累积和细胞损伤相关的脂质，因此在中枢神经系统异常的检测和相关免疫应答中发挥着重要作用12) 。
此外，阿尔茨海默病特征之一的神经原纤维变化虽然是由Tau 蛋白引起的，但据报告称小胶质细胞释放的外泌体参与了神经细胞间Tau 蛋白的传递13) 。
目前，研究人员们正致力于将小胶质细胞作为阿尔茨海默病治疗的靶点，以及促进小胶质细胞的Aβ吞噬能力和抑制小胶质细胞诱导的神经炎症等各项研究。
在帕金森病患者中观察到了小胶质细胞的激活，在患者的纹状体中确认到IL-1β、TNF-α等炎症细胞因子的升高14) 。此外，在帕金森病模型小鼠中，有报告称在黑色素瘤中观察到小胶质细胞浸润，抑制小胶质细胞的激活可抑制多巴胺神经的细胞死亡15) 。这些报告表明，小胶质细胞介导的神经炎症与帕金森病的发病和发展密切相关。
抑郁症的发病机制有单胺假说和BDNF 假说等，至今尚无定论。但有观点认为，大脑炎症反应也参与了抑郁症的发病机制（脑内炎症理论）。在以往的免疫治疗中使用过细胞因子的患者出现抑郁症状的频率很高16) ，另外有报告称，抑郁症患者的炎症标志物表达水平较高17) 。
在大脑中产生或接受炎症细胞因子的小胶质细胞，在脑内炎症理论中起着核心作用。抗抑郁药SSRI 具有抑制小胶质细胞激活的效果18) ，而小胶质细胞会释放因抗抑郁药增加表达的BDNF，因此阐明抑郁症的发病机制需要明确小胶质细胞的作用。
神经细胞间突触的形成异常被认为是自闭症的原因之一。小胶质细胞参与神经回路的形成和突触的去除，这表明由小胶质细胞的功能障碍引起的突触形成异常可能会导致自闭症。
以往的报告表明，在自闭症风险基因fmr1 敲除小鼠中，小胶质细胞的突触吞噬能力会降低19) 。而且在敲除了小胶质细胞表达的CX3CR1蛋白基因的小鼠中，观察到小胶质细胞的突触修剪不充分、与自闭症相关的大脑区域的连通性降低，以及自闭症症状之一的刻板行为（重复相同的行为）20) 。
1）Río-Hortega, P.d. : Biol. Soc. Esp. de Biol., 9, 68 (1919).
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11）Guerreiro, R., et al. : N. Engl. J. Med., 368 (2), 117 (2013).
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